Как административная единица, создан в 1921 году на территории одной из древнейших и крупнейших частей Киева — Подоле. В состав района входят массивы Ветряные горы, Виноградарь, Мостицкий, местности Куреневка, Приорка, Плоское, поселок Шевченко, часть Нивок, Рыбальский полуостров, и центральная часть района — Подол.

На территории района расположены Национальный университет «Киево-Могилянская Академия», Киевская государственная академия водного транспорта, Академия муниципального управления, Открытый международный университет развития человека «Украина», Институт предпринимательства, права и рекламы. Работает «Театр на Подоле» и театр «Колесо». Частично на территории Подольского района (и частично — Шевченковского) — Андреевский спуск.

На территории района находится около 50 производственных предприятий, среди которых некоторые с мировым именем: ЗАО Киевский завод шампанских вин «Столичный», ЗАО «Пивзавод на Подоле», ЗАО «Киевский витаминный завод», ОАО «Фармак».